A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou em 21 de agosto de 2019 uma nova resolução (RDC 301) que estabelece as boas práticas de fabricação de medicamentos no Brasil. A norma revoga seis textos anteriores a ela (RDC 46/2000, RDC 8/2001, RDC 69/2008, RDC 63/2009, RDC 17/2010 e RDC 13/2013) e está baseada no acordo internacional Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/s). A RDC 301 inclui regras sobre pessoas envolvidas no processo de: produção de medicamentos, instalações e equipamentos utilizados, documentação, embalagem, armazenamento; e insere o gerenciamento de risco nas Boas Práticas de fabricação (BPF) de Medicamentos de modo a garantir a qualidade do produto farmacêutico, evitando-se a contaminação cruzada e a toxicidade de impurezas presentes no insumo farmacêutico ativo, excipientes e outros insumos e que podem ser carreadas durante o processo de fabricação.

As impurezas elementares não proporcionam qualquer benefício terapêutico ao paciente e devem estar dentro de limites aceitáveis. A determinação dos limites de exposição para as impurezas é baseada nos valores de Exposição Diária Permitida (PDE). Esses valores devem ser calculados para cada elemento considerando as vias de administração oral, inalatório e parenteral.

A estratégia da avaliação de risco envolve quatro etapas: i) Identificação das fontes potenciais que podem introduzir as impurezas no produto acabado, ii) Análise dos elementos que podem ser introduzidos por cada fonte; iii) Avaliação dos níveis reais ou previstos de impurezas elementares e comparação com os valores estabelecidos de PDE; e iv) Definição da estratégia de controle com base nos resultados da avaliação de riscos.

• i) IDENTIFICAÇÃO DAS POTENCIAIS FONTES DE IMPUREZAS ELEMENTARES

Nesta etapa, as fontes potenciais de impurezas elementares no medicamento são identificadas. Para isso, o processo de fabricação deve ser cuidadosamente seguido, a fim de identificar todos os componentes, materiais e processos que podem incluir impurezas no medicamento final. A diretriz ICH Q3D sugere 5 potenciais fontes de impurezas em um medicamento acabado: i) água, ii) processo de fabricação, iii) sistema de fechamento de contêineres para embalagens, iv) substância medicamentosa e v) excipientes inertes. Se forem identificadas outras fontes potenciais de contaminação, elas devem ser incluídas na avaliação de risco.

• ii) ANÁLISE DOS ELEMENTOS QUE PODEM SER INTRODUZIDO POR CADA FONTE

Nesta etapa, uma avaliação de risco é realizada para cada uma das fontes potenciais de impurezas elementares identificadas, incluindo todas as informações relevantes o mais detalhadamente possível. Considera-se que as fontes potenciais pré-definidas de contaminação podem ser divididas em dois grupos: a) Fontes gerais, que incluem água, processo de fabricação e sistema de fechamento; e, b) Fontes específicas do produto, que incluem substância ativa e excipientes. A diretriz ICH Q3D (EMA, 2015) fornece as recomendações para inclusão de impurezas elementares na avaliação de riscos.

• iii) AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS REAIS OU PREVISTOS DE IMPUREZAS ELEMENTARES E COMPARAÇÃO COM OS VALORES ESTABELECIDOS DE PDE

Nesta etapa, os dados analisados são processados para obter os níveis previstos das impurezas elementares potenciais. Esses níveis são comparados com os valores diários permitidos de exposição (PDE) para obter o resultado da avaliação. Os valores de PDE para as possíveis impurezas elementares são calculados para a via oral, inalatória e vias parentéricas de administração. Esses valores de PDE são estabelecidos previamente segundo a diretriz ICH Q3D. Se a via de administração do produto acabado for diferente da via oral, parenteral ou inalatória, deve-se realizar uma extrapolação de rota para rota. Esta extrapolação baseia-se em dados de biodisponibilidade e nos efeitos locais conhecidos do contaminante.

• iv) DEFINIÇÃO DA ESTRATÉGIA DE CONTROLE COM BASE NOS RESULTADOS DA AVALIAÇÃO DE RISCOS.

Nesta etapa, uma estratégia de controle é definida para limitar as impurezas elementares no produto final. A estratégia de controle é baseada no resultado da avaliação do risco e é dividida em três níveis de ação:

a) quando os níveis avaliados são <30% do PDE: este valor é definido como o “controle limite”. Se os níveis previstos adequados estiverem abaixo de 30% do valor do PDE, nenhum controle adicional é necessário.

b) quando 30% de PDE <níveis avaliados <100% de PDE: Aqui os níveis avaliados estão acima do limite de controle e, portanto, são necessárias ações específicas para garantir que esses níveis não ficarão acima do PDE.

c) quando avaliados níveis > 100% PDE: A estratégia de controle pode exigir alterações no processo e/ou fornecedores. Níveis avaliados acima do PDE podem ser aceitos com uma avaliação toxicológica posterior, racional e baseada no risco toxicológico.

A Lisam possui especialistas para a Determinação do PDE aplicando metodologia de cálculo que envolve as seguintes etapas:

• (i) Caracterização do perigo, realizada através do levantamento de estudos toxicológicos referentes a toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade in vitro e in vivo, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, além de dados clínicos com efeitos terapêuticos e adversos;
• (ii) Identificação dos eventos adversos críticos, incluindo o indicador mais sensível de um efeito adverso observado em estudos não-clínicos;
• (iii) Determinação do nível de efeito adverso não observado (NOAEL) dos achados considerados efeitos críticos, com valores definidos a partir de estudos com doses repetidas, estudos Subcrônico ou crônicos realizados; e,
• (iv) Determinação dos vários fatores de ajuste para explicar as incertezas associadas, sendo F1 referente a extrapolação entre espécies, F2 à variabilidade entre indivíduos, F3 ao período de exposição, F4 a toxicidade grave, e, F5 a NOEL/NOAEL não estabelecido.

Todas as informações que norteiam o cálculo do PDE são reunidas em um documento que tem como objetivo fornecer um resumo das informações científicas relativas ao composto analisados obtidas nos vários bancos de dados farmacêuticos e médicos.Acesse o Relatório de Cálculo PDE Paracetamol

Acesse Assessoria em Avaliação e Gerenciamento de Risco Toxicológico – RDS 301/2019, para obter mais informações sobre:

• ❶ – Gerenciamento de risco: Fundamentos, processos e implementação no ciclo de vida do produto farmacêutico.
• ❷ – Áreas do ciclo de vida do produto onde a ferramenta avaliação de risco será utilizada.
• ❸ – Novos critérios a serem utilizados na validação dos processos de limpeza e na avaliação da contaminação cruzada. O que mudou e por que?
• ❹ – Determinação da Exposição diária permitida (PDE/ADE):
• (i) identificação do perigo e seleção do estudo e efeitos críticos;
• (ii) seleção do ponto de partida (NOAEL, LOAEL);
• (iii) seleção dos fatores de incertezas;
• (iv) peso das evidências para seleção de (i), (ii) e (iii). Exemplo.
• ❺ – Avaliação e controle de impurezas DNA reativas. Uso do Threshold of Toxicological Concern TTC e dose tumorigenica (D50) no estabelecimento do limite aceitável.

Referencia: European Medicines Agency (EMA) (2015). Committee for Human Medicinal Products. ICH guideline Q3D on elemental impurities. EMA/CHMP/ICH/353369/2013. 25 August 2015.